Despina Vandi are doi copii, Melina (19 ani ) și George (16 ani), din relația cu fostul soț, Demis Nikolaidis, de care s-a despărțit în 2021, după un mariaj de 18 ani. Din 2021, ea este este într-o relație cu actorul grec Vasilis Bisbikis. Despina face exerciții două ore pe zi, de sase ori pe săptămână, mai ales dimineața. Programul ei de fitness circular include ridicarea greutăților, antrenamentul TRX, banda de alergare, pilates, abdomene și exerciții pentru spate.